Ende des 19. Jahrhunderts, der Westen der USA wird immer weiter mit Eisenbahnlinien erschlossen. Der Kampf um das Land wird verbissen geführt. Eines seiner Opfer ist der Siedler McBain (Frank Wolff), der mit seinen Kindern gerade auf die Ankunft seiner neuen Frau Jill (Claudia Cardinale) wartet. Er und die Kinder werden rücksichtslos ermordet, weil das Wasser auf seinem Land für den Eisenbahnmogul Morton unverzichtbar ist. Für die dreckige Arbeit hat Morton (Gabriele Ferzetti) den Banditen Frank (Henry Fonda) und dessen Bande angeheuert, die sich mit langen Staubmänteln als Mitglieder der Gang von Cheyenne (Jason Robards) tarnen.

Als McBains Witwe Jill beschließt, das Land und die Farm selbst weiterzuführen, macht sich Frank auf eigene Rechnung an sie heran. Doch da ist auch noch der Namenlose mit der Mundharmonika (Charles Bronson), der sich direkt nach der Ankunft mit dem Zug dreier Angreifer erwehren musste. Er schlägt sich, ohne jede emotionale Regung, auf die Seite der alleinstehenden Frau, die sich prompt in ihn verliebt. Er widersetzt sich Mortons Plänen – und scheint dabei auch eine alte Rechnung mit Frank begleichen zu wollen. Nach zahlreichen Toten kommt es zum finalen Showdown, bei dem Frank von der Vergangenheit eingeholt wird.

Sergio Leones "Spiel mir das Lied vom Tod" als einen der faszinierendsten und größten Western aller Zeiten zu bezeichnen, bedeutet, Eulen nach Athen zu tragen. Zusammen mit Dario Argento und Bernardo Bertolucci sowie Sergio Donati (Drehbuch) schuf Leone die Grundlage für einen Film, dessen opernhaft-epische Inszenierung stilbildend wurde. Leone bediente sich meisterhaft aller Möglichkeiten der Filmsprache, angefangen bei großartigen Panoramaeinstellungen und überraschenden Großaufnahmen, die durch die ungewöhnliche Art der Montage und die Länge der Einstellungen ihre volle Wirkung entfalten können. Dazu kommt eine Rollenbesetzung, die Charles Bronson ins Rampenlicht katapultierte, während Henry Fonda ganz gegen sein bisheriges Image als skrupelloser Bösewicht eingesetzt wurde.

Eng verbunden mit dem Film ist der legendäre Soundtrack, den der inzwischen verstorbene Ennio Morricone komponierte. Aber Morricone steuerte nicht nur unsterbliche, leitmotivisch eingesetzte Melodien bei, sondern auch die Idee (angeregt durch John Cage und seine Musik der Stille), die viel zitierte Eingangssequenz der Ankunft des Unbekannten auf dem Bahnhof nicht musikalisch, sondern nur mit pointiert eingesetzten Geräuschen zu "untermalen".

Kurioserweise verdankt sich der deutsche Titel einem Dialogsatz, der in der Originalfassung des Films so überhaupt nicht vorkommt. Der Originaltitel des Films (etwa: Es war einmal im Wilden Westen) verweist auf die epische Dimension dieses Edelwesterns, auf seinen sehnsüchtig-nostalgischen Charakter: Es ist der Abgesang auf eine Epoche, die gerade dabei ist, von Zivilisation und Moderne eingeholt und geändert zu werden.

Charles Bronson gelang mit diesem Film der Aufstieg zum Superstar. Mit einem Einspielergebnis von weltweit knapp 60 Millionen Dollar - damals ein gigantischer Kinoerfolg - blieb er lange Zeit der erfolgreichste Western. Unvergessen bleibt die opernhafte Filmmusik Ennio Morricones, die Filmgeschichte schrieb.