Joe Kennedy Senior hat einen schweren Schlaganfall erlitten und wird zum Pflegefall. In Rückblenden wird gezeigt, dass er früher als Vater einige schwerwiegende Fehler gegenüber seiner geistig zurückgebliebenen Tochter Rosemary begangen hatte. In den 40er Jahren veranlasste er, dass Rosemary im George Washington Universitätskrankenhaus einer Lobotomie unterzogen wurde - ohne dass seine Frau Rose davon wusste. Nach der Operation wurde Rosemary zum dahinvegetierenden Pflegefall. In den Erinnerungen an den Verlust ihrer Tochter gefangen, entlässt Rose aus Rache Michelle, die liebevolle Pflegerin ihres betreuungsbedürftigen Mannes.

Politisch ist die Lage im Amerika der frühen 60er Jahre mehr als angespannt: Überall im Land kommt es zu Rassenunruhen. Das Oberste Gericht verfügt, dass der junge Schwarze James Meredith zum Studium an einer Universität in Mississippi zugelassen werden soll. Die Bevölkerung demonstriert vehement dagegen. Trotz des Gerichtsurteils und der Intervention der Brüder Kennedy, die das Urteil verteidigen, wiegelt der Gouverneur von Mississippi die Massen auf. Es kommt zu heftigen Ausschreitungen mit Toten und Verletzten. Jackie beginnt unter dem Einfluss der Spritzen von Jacobsen eine übersteigerte Aktivität zu entwickeln. Jack sorgt sich zunehmend über die ungesunde Lebensweise seiner Frau.

Das preisgekrönte und umstrittene Porträt der Kennedy-Familie umfasst den zeitlichen Rahmen vom Wahlsieg John Fitzgerald "Jack" Kennedys im November 1960 bis zur Ermordung seines Bruders Robert Francis "Bobby" Kenndy während des Wahlkampfes 1968.

"Die Kennedys" ist sowohl ein Porträt mit zahlreichen Rückblenden, Schlüsselmomenten des persönlichen Erfolgs und Misserfolgs, als auch ein Stück Zeitgeschichte. Einschneidende außenpolitische Ereignisse während der kurzen Amtszeit John F. Kennedys, wie zum Beispiel das Scheitern der Invasion Kubas in der Schweinebucht, der Bau der Berliner Mauer und die Kubakrise, sind Schlüsselmomente einer Neuordnung der politischen Welt nach dem 2. Weltkrieg. Vor diesem Hintergrund entsteht das Bild eines sich verändernden politischen Selbstbewusstseins, das sich den gesellschaftlichen Herausforderungen der 1960er Jahre, wie beispielsweise "Rassenunruhen" und organisiertes Verbrechen, stellt.

Der Mythos Kennedy zeigt sich in dieser herausragend besetzten achtteiligen Fernseh-Serie als ein Geflecht von Macht und Einfluss innerhalb einer sich wandelnden amerikanischen Gesellschaft.