1973 gelingt Jacques Mesrine ein spektakulärer Ausbruch aus dem Hochsicherheitstrakt des Gefängnisses Saint-Vincent-de-Paul. Der Gangster kehrt nach Frankreich zurück und setzt mit seinen Kompagnons Michel Grangier und Michel Ardouin sein riskantes Leben als "Staatsfeind Nr. 1" fort. Doch Mesrine wird bald wieder wegen Raubes und versuchtem Mord inhaftiert. Gegenüber der Polizei prahlt er, dass er in drei Monaten wieder auf freiem Fuß sein wird. Und tatsächlich gelingt es dem Gangster bereits während des Prozesses, den Richter als Geisel zu nehmen und zu fliehen. Als Mesrine und sein engster Vertrauter Ardouin im September 1973 bei einem Bankraub beinahe erwischt werden, beenden die Gangster ihre Zusammenarbeit. Schließlich gelingt es Kommissar Broussard, Mesrine in einer Pariser Wohnung zu stellen. Im Gefängnis verfasst Mesrine seine Memoiren, die unter dem Titel "Der Todestrieb" und begleitet von großem Medienecho erscheinen. Einige Zeit später gelingt es ihm, zusammen mit seinem Mitinsassen François Besse, aus dem Pariser Gefängnis La Santé zu fliehen. Wieder in Freiheit tun sich die beiden Männer zusammen. In Paris lernt Mesrine die Prostituierte Sylvie Jeanjacquot kennen. Beide werden ein Paar. Doch Mesrines wachsende Paranoia und sein Größenwahn führen dazu, dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis die Polizei den Gangster stellen wird.

Jean-François Richet inszenierte seinen zweiteiligen Gangsterfilm als ausgreifendes Biopic über einen Mann, dessen Maßlosigkeit die Ära der 1960er- und 1970er-Jahre perfekt zusammenfasst. Die aufwendigen Dreharbeiten begannen im Mai 2007 und endeten im Januar 2008 - insgesamt 33 Wochen, in denen das Team in Frankreich, Kanada, den Vereinigten Staaten, Spanien, Großbritannien und Algerien oft an Originalschauplätzen drehte. Im Vergleich zum ersten Teil "Public Enemy No. 1 - Mordinstinkt" setzt Regisseur Richet weniger auf fulminante Actionszenen, sondern entwirft ein düsteres Psychogramm seines Protagonisten, dessen Taten nicht verherrlicht werden. In der Hauptrolle als anarchischer Gangster brilliert abermals Vincent Cassel, der sich mit dem Gangsterepos endgültig als Frankreichs bedeutendster gegenwärtiger Star etabliert. In Nebenrollen sind u. a. Ludivine Sagnier („Swimming Pool“ 2003) als sensible Gangsterbraut und Mathieu Amalric („Das Leben ist seltsam“ 2004, „Schmetterling und Taucherglocke“ 2007) als nervöser Ausbrecherkönig zu sehen.